Ο Παρθενώνας διατηρήθηκε άθικτος έως και τους Μακεδονικούς χρόνους. Επιπλέον, μετά τον Γρανικό, στον Παρθενώνα αναρτήθηκαν ως τρόπαια χρυσές ασπίδες, λάφυρα της νίκης του Αλέξανδρου. Οι πρώτες καταστροφές έγιναν επί Λάχαρη, τον οποίο όρισε τύραννο των Αθηνών ο Κάσσανδρος, σύμφωνα με την αφήγηση του Παυσανία. Αυτός απέσπασε τις ασπίδες από τον Παρθενώνα, το χρυσάφι και τα κοσμήματα από το χρυσελεφάντινο άγαλμα της Αθηνάς. Καταστροφές υπέστη και ο οπισθόδομος του ναού, όταν τον χρησιμοποίησε ως προσωπικό του κατάλυμα ο Δημήτριος ο Πολιορκητής.
Στους Ρωμαϊκούς χρόνους δεν καταγράφονται αλλαγές στον Παρθενώνα, που συνεχίζει να διατηρεί αναλλοίωτη τη φυσιογνωμία και την αίγλη του ακόμη και στους μεταχριστιανικούς αιώνες, παρόλο που επί εποχής Ιουστινιανού η πομπή των Παναθηναίων δεν ανέβαινε πια στον Παρθενώνα και είχε χαθεί πλέον κάθε λατρεία δημόσια ή ιδιωτική, σύμφωνα με το Λατίνο ρήτορα Κλαύδιο Μαμερτίνο του 4ου αιώνα.
Στους Βυζαντινούς χρόνους -αν και γλύτωσε ο Παρθενώνας την καταστροφή από τα διατάγματα του Θεοδόσιου Β'- έγινε η πρώτη μετατροπή του ναού σε χριστιανική εκκλησία της Αγίας Σοφίας, τα εγκαίνια της οποίας έγιναν επί αυτοκρατορίας Ιουστινιανού του Μέγα. Στον πρόναο προστέθηκε η αψίδα του ιερού. Από αυτές τις μετατροπές αυτές το 1877, σύμφωνα με τον Burnouf, δεν είχαν μείνει παρά λείψανα τοιχογραφιών και λιγοστά επιγραφικά χαράγματα στους τοίχους και τους κίονες.
Επί Φραγκοκρατίας ο περί τον Παρθενώνα χώρος γίνεται τόπος ενδιαίτησης του πρώτου Φράγκου άρχοντα των Αθηνών, Όθωνα ντε λα Ρος, ενώ η Ακρόπολη γίνεται η έδρα της φραγκικής βαρωνίας και το κέντρο του ιστορικού βίου της πόλης, σε σημείο που η Αθήνα είναι γνωστή πλέον ως Castellum Athenarum. Ο Παρθενώνας αποδίδεται στη Ρωμαϊκή εκκλησία και γίνεται ναός Λατινικός, τιμώμενος στο όνομα της Θεοτόκου. Στη Νοτιοδυτική γωνία προστέθηκε ένα κωδωνοστάσιο, που επί Τουρκοκρατίας έγινε μιναρές. Επί Ενετοκρατίας δεν παρατηρήθηκαν και δεν καταγράφτηκαν αλλαγές στο μνημείο.
Από τις αφηγήσεις μεταγενέστερων περιηγητών, όπως ο Ιταλός νοτάριος Νικόλαος Μαρτόνης που επισκέφθηκε την Ακρόπολη το 1395 ή ο Κυριακός Αγκωνίτης που ταξίδεψε το 1436 στην Αθήνα, έχουμε δύο περιγραφές του χριστιανικού Παρθενώνα. Ο πρώτος εκφραστής της μεσαιωνικής ιδεολογίας απορεί πως είναι δυνατόν να έχει χτιστεί ένα τόσο μεγάλο κτήριο ενώ ο δεύτερος, εκπρόσωπος της Ιταλικής Αναγέννησης, επικεντρώνεται στην ομορφιά των αρχαίων μνημείων.
Επί Τουρκοκρατίας, η Ακρόπολη έπεσε στα χέρια των Τούρκων το 1458, οπότε και την επισκέφθηκε ο Μωάμεθ Β΄ ο Πορθητής. Ο ιερός βράχος έμεινε πλέον γνωστός με το όνομα Ατίνα Καλεσί, δηλαδή φρούριο των Αθηνών. Κατά τον 17ο αιώνα ο Παρθενώνας είναι πλέον τζαμί και έχει μιναρέ, που καταστράφηκε το 1687. Τζαμί, ωστόσο που δεν πληρούσε τις προδιαγραφές της ισλαμικής θρησκείας και για αυτό δεν έγινε ποτέ λατρευτικό τέμενος των Μωαμεθανών.
Κατά την εκστρατεία του Φραγκίσκου Μοροζίνι κατά των Αθηνών το 1687, ο Παρθενώνας υπέστη και το μεγαλύτερο πλήγμα το βράδυ της 16ης Σεπτεμβρίου, όταν οβίδα τίναξε την πυριτιδαποθήκη που είχε εγκαταστήσει ο Αλή αγάς, διοικητής του φρουρίου στον ναό. Το μεγαλύτερο τμήμα του ναού προς την ανατολική του πλευρά κατέρρευσε. Έκτοτε και μέχρι να παραδοθεί το μνημείο στην αρχαιολογία λεηλατήθηκε συστηματικά, κυρίως από τον Λόρδο Έλγιν, ενώ υπέστη σημαντικές καταστροφές κατά την περίοδο της ελληνικής επανάστασης του 1821 και την πολιορκία του βράχου από τον Κιουταχή Μπέη.